ASH American Society of Hematology
Advances in CAR T-cell Therapy
EHA European Hematology Association

Leucemia mieloide cronica: coinvolgimento della beta-catenina nella resistenza intrinseca agli inibitori della tirosin-chinasi, in modo indipendente dalla chinasi di BCR-ALB1


L'attivazione della beta-catenina nucleare e l'espressione dei suoi bersagli trascrizionali favorisce la progressione della leucemia mieloide cronica ( LMC ), lo sviluppo di resistenza nei confronti degli inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ) e l'auto-rinnovamento delle cellule leucemiche staminali.

E' stato dimostrato che la beta-catenina svolge un ruolo fondamentale nella resistenza intrinseca, ma non estrinseca, delle cellule leucemiche agli inibitori della tirosin-chinasi in modo indipendente dalla chinasi di BCR-ABL1.

Una volta inibita l'attività della chinasi BCR-ABL1 con Imatinib, l'espressione di beta-catenina è stata mantenuta sia nelle cellule intrinsecamente resistenti cresciute all'interno di colture in sospensione, sia nelle cellule sensibili cresciute in colture a diretto contatto con le cellule stromali di midollo osseo.
In questo modo, la resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi ha disaccoppiato l'espressione di beta-catenina dall'attività della chinasi di BCR-ABL1.

Nei saggi reporter per la beta-catenina, le cellule intrinsecamente resistenti hanno mostrato un aumento dell'attività trascrizionale rispetto alle cellule progenitrici TKI-sensibili di controllo e questo effetto è stato associato al ripristino dell'espressione dei geni bersaglio della beta-catenina.

Al contrario, il contatto diretto con le cellule stromali del midollo osseo ha promosso la resistenza agli inibitori tirosin-chinasici, ma ha mostrato pochi effetti sull'attività reporter di Lef/Tcf e non ha mostrato alcun effetto sui livelli citoplasmatici di beta-catenina, escludendo quindi un ruolo della beta-catenina nella resistenza estrinseca agli inibitori tirosin-chinasici.

Anticorpi diretti contro la N-caderina o la H-caderina hanno soppresso la resistenza da contatto diretto, nonostante abbiano aumentato l'attività reporter di Lef/Tcf, suggerendo che altri fattori oltre alla beta-catenina sono coinvolti nello sviluppo della resistenza estrinseca agli inibitori della tirosin-chinasi, derivata dalle cellule del midollo osseo.

I risultati ottenuti indicano che, nonostante la beta-catenina aumenti la sopravvivenza delle cellule progenitrici di leucemia mieloide cronica resistenti agli inibitori della tirosin-chinasi, questa non è coinvolta nello sviluppo della resistenza estrinseca mediata dal microambiente del midollo osseo. ( Xagena )

Eiring AM et al, Leukemia 2015; 29: 2328-2337

Xagena_OncoEmatologia_2015



Indietro